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该故事讲述了古日本的室町时代中叶，在那个战乱频繁的动摇时代，一名武士醍醐景光，为了能在纷争不断的战国时代中崭露头角，出人头地，不惜与魔神订立“禁断的契约”，将自己的亲身儿子献给48个魔神，作为力量的交换。48个魔神分别取走了婴孩身体的48个部位，因此，这个孩子一出生就缺少了身上的48个部位。而狠心的父亲又把这个残缺不全的婴儿抛入河中，幸好被一为名为寿光的医生所救。医生给他做了身体上失去的各个部位，补足了身体上的所缺，并给他取名叫百鬼丸，并把他抚养长大。但由于百鬼丸的特殊体质，使得他非常容易引来恶灵，并且危害到抚养他的寿光。长大的他意识到自己会给别人带来危险，于是决定离开自己的救命恩人寿光，找一个能让自己安身的安全地方。 　　在途中的某一天夜里，在山洞中露宿的百鬼丸偶然听到了神秘的谈话声，这个声音告诉他他身体残缺的48个部位被是被48个魔神取走的，只有打倒这48个魔神，才能取回自己身体所缺损的部位。於是百鬼丸决定找到那48个妖怪，打败他们，夺回自己的肉身，获得重生。于是百鬼丸开始了他的复仇旅程。在旅途中，他偶然救了一个女孩多罗罗，多罗罗是一个身世凄惨的孤儿，在动乱的战国时代沦为流浪的小偷，疯疯癫癫的多罗罗坚持让百鬼丸当自己的兄长，并号称要得到百鬼丸手上的妖刀，并一直跟随他旅行。于是两个人踏上了斩妖除魔的旅程， 但多罗罗一直跟随百鬼丸旅行，实际上却有着更深层的缘由。

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